Thérapies géniques classiques avec apport d’une copie fonctionnelle du gène défectueux :
A- Perspectives de thérapies au centre national de référence de Montpellier :
Il sera proposé une approche de thérapie génique (apport d’une copie fonctionnelle du gène défectueux) pour les rétinites pigmentaires de transmission liée à X avec un variant pathogène (ou mutation) dans le gène RPGR, gène principal des formes liées à l’X. Cet essai clinique de thérapie sera précédé d’une étude de suivi pour établir le profil évolutif de la maladie avant la thérapie. Le même laboratoire (Janssen) développe aussi une thérapie génique pour les achromatopsies (maladie stationnaire non progressive caractérisée par un défaut de fonctionnement des cônes).
B- Thérapie génique PDE6B à Nantes :
Elle est indiquée dans des rétinites pigmentaires de transmission récessive avec des mutations impactant les deux copies du gène PDE6B. Un patient peut être inclus même si son acuité visuelle est de 10/10ième. L’essai est en cours.
C- Thérapies géniques à Paris :
1- pour rendre sensible à la lumière les cellules bipolaires ou les cellules ganglionnaires (optogénétique). Le rationnel est de stimuler par la lumière non plus les photorécepteurs (1er neurone du signal visuel) qui sont malades et absents mais les autres neurones qui conduisent le signal visuel tels que les cellules bipolaires (2ième neurone du signal visuel) ou les cellules ganglionnaires (3ème neurone du signal visuel). Cette thérapie génique permet la formation d’une protéine membranaire sensible à la lumière, capable d’activer la cellule et de propager un potentiel comme le ferait normalement un photorécepteur. Cette approche thérapeutique s’affranchit de la notion de gènes, elle est aspécifique. 2- Pour favoriser la survie des cônes dans les rétinites pigmentaires. Dans quelques cas de rétinites pigmentaires, la protéine défectueuse n’est utilisée que pour le fonctionnement des bâtonnets qui devraient être les seuls à être impactés. A l’inverse, les cônes eux n’utilisant pas la protéine défectueuse ne devraient donc pas être altérés. Mais ceci n’est pas le cas car les cônes sont dépendants de facteurs de survie produits par les seuls bâtonnets. Ainsi, les cônes finissent par être atteints par défaut de production de facteurs de survie. Cette approche thérapeutique s’affranchit également de la notion de gènes, elle est aspécifique en apportant le codage pour produire un « facteur de survie des cônes dérivé des bâtonnets ».
Thérapies de corrections spécifiques de variants pathogènes :
On n’apporte pas une copie supplémentaire du gène défectueux comme dans la thérapie génique, on permet à la cellule de produire la protéine fonctionnelle en « corrigeant » ou en neutralisant le variant pathogène. Ces thérapies de correction se sont développées grâce aux possibilités de modèles cellulaires d’épithélium pigmentaire ou de « rétine 3D humaine » (organoïdes rétiniens) obtenus à partir de biopsies cutanées de patients atteints de maladies génétiques de la rétine. Plusieurs techniques (les oligonucléotides anti-sens, les ciseaux de l’ADN ou système CRISPR-CAS9) permettent ainsi de corriger sur une copie le variant pathogène. Ici le geste thérapeutique s’applique spécifiquement à un variant précis. Les cultures cellulaires permettent de tester et de valider ces approches (preuve de concept).

Thérapies médicamenteuses et maladie de Stargardt :
Des approches médicamenteuses vont possiblement débuter dans la maladie de Stargardt qui est la plus fréquente des maladies génétiques touchant la macula (la macula est la partie centrale de la rétine qui permet les fonctions de lecture, d’écriture et de reconnaissance des visages). La maladie de Stargardt est liée à des variants pathogènes présents sur les deux copies du gène ABCA4 conduisant à des anomalies de la protéine codée impliquée dans le cycle visuel.