Qu’est ce-que la maladie de Stargardt ?

La maladie de Stargardt est une affection de l’œil liée à une altération progressive (dystrophie) de la région centrale de la rétine ou macula. Elle se manifeste par la survenue rapidement progressive, chez l’enfant, d’une baisse importante de l’acuité visuelle des deux yeux, non réversible. Elle a été décrite pour la première fois en 1909 par Karl Stargardt. Cette maladie est d’origine génétique.

La maladie de Stargardt est la dystrophie maculaire héréditaire la plus fréquente. Sa prévalence (nombre de personnes atteintes dans une population à un moment donné) est estimée à 1 pour 8 000 à 10 000 dans la forme typique de l’enfant.

Elle atteint les enfants avant l’âge de 20 ans (surtout de 7 à 12 ans), quels que soient leur sexe ou leur origine géographique.

A quoi est-elle due ?

Cette maladie est d’origine génétique. A l’inverse d’autres maladies rétiniennes, elle est due aux altérations d’un seul gène : ABCA4 situé sur le chromosome 1, dans la région 1p22.1. Le gène ABCA4 porte l’information nécessaire à la fabrication d’une protéine impliquée dans le passage d’un dérivé de la vitamine A, le rétinal, à travers les membranes cellulaires. La perte de fonction de la protéine entraîne une accumulation de celui-ci. Ce gène est actif uniquement dans la rétine. Plusieurs anomalies (mutations) différentes de ce gène peuvent être à l’origine de la maladie. Ces mutations entraînent une diminution de l’activité de la protéine qui n’est toutefois pas nulle. Le même gène ABCA4 peut être à l’origine d’autres maladies rétiniennes (rétinites pigmentaires, dystrophie des cônes et des bâtonnets (cone rod dystrophy), Stargardt de l’adulte) lorsqu’on est en présence de mutations différentes plus ou moins sévères ; de ce fait, la fréquence de toutes les maladies liées à des anomalies du gène ABCA4 augmente à 1 sur 10 000 ((voire plus fréquent <10000). Enfin, beaucoup plus rarement, la maladie de Stargardt peut être due à d’autres gènes que ABCA4.

Les patients de Stargardt peuvent être asymptomatiques mais présentent le plus souvent une perte visuelle centrale bilatérale, une photophobie, des anomalies de la vision des couleurs, des scotomes centraux et une lente adaptation à l’obscurité.

La détérioration de la vision est rapidement progressive; son âge de début est très variable, mais il survient le plus souvent entre l’enfance et l’adolescence ou le début de l’âge adulte. Lors de la présentation, l’acuité visuelle peut varier entre 20/20 et 20/400, l’acuité visuelle antérieure étant fréquemment normale (en terme de vision périphérique). Fait intéressant, il semble que le pronostic visuel dépende fortement de l’âge d’apparition de la maladie, les patients présentant une vision significativement compromise à un âge plus précoce.

Le mode de transmission le plus courant est de type autosomique récessif.

La vision des couleurs chez les patients Stargardt est généralement compromise. En utilisant des plaques de couleur Hardy-Rand-Rittler ou Ishihara, il est possible de détecter une légère dyschromatopsie rouge-vert chez les patients atteints de la maladie de Stargardt. De plus, lorsque ces patients sont soumis à un test Farnsworth-Munsell Hue, une déviation de l’axe tritan (ou longueur d’onde courte) peut être notée.

Stargardt est une maladie génétique. Dans sa forme typique, elle est causée par des mutations impliquant le gène ABCA4, par transmission autosomique récessive homozygote ou hétérozygote composée. De plus, une transmission autosomique dominante est possible, par le biais de mutations hétérozygotes dans le gène PROM1 .

Les dystrophies maculaires de type Stargardt impliquant des mutations dominantes du gène ELOVL4 présentent des caractéristiques cliniques qui se chevauchent mais ne sont pas actuellement classées comme maladie de Stargardt typique.

Le gène ABCA4 correspond au bras court du chromosome 1 et présente une hétérogénéité allélique extraordinaire, avec plus de 490 variantes associées à la maladie découvertes à ce jour, dont la plupart sont des mutations faux-sens. En conséquence, il n’est pas surprenant de noter que les allèles associés à la maladie ABCA4 les plus fréquents (c’est-à-dire G1961E, G863A/delG863 et A1038V) ne représentent qu’environ 10 % des patients, ce qui fait du gène une cible diagnostique plutôt difficile. De plus, la présence d’allèles ABCA4 « spécifiques à un groupe ethnique » est responsable de phénomènes fondateurs dans différentes régions du globe. Les exemples incluent l’allèle T1428M qui, bien qu’extrêmement rare dans les populations d’origine européenne, est plutôt fréquent chez les Japonais avec une fréquence estimée à environ 8%, et l’allèle G863A/delG863, qui est actuellement considéré comme une mutation fondatrice en Europe du Nord.

ABCA4 s’étend sur 150 kb et comprend 50 exons dont la taille varie de 33 bp à 266 bp. C’est un gros gène qui code pour une protéine de 2,273 acides aminés.

La maladie de Stargardt reste une maladie incurable. Les options thérapeutiques actuelles comprennent la photoprotection et les aides à la basse vision. Le ralentissement pharmacologique du cycle visuel, la thérapie génique et d’autres options de traitement visent à prévenir l’accumulation de lipofuscine et représentent des perspectives de sauvetage visuel à long terme.

Les patients Stargardt doivent éviter l’exposition directe au soleil. Les lunettes de soleil bloquant les ultraviolets sont une option utile.

La supplémentation en vitamine A a été considérée comme une option thérapeutique pour certaines affections dégénératives rétiniennes telles que la rétinite pigmentaire. Cependant, des données récentes suggèrent que dans la maladie médiée par ABCA4, la supplémentation en vitamine A accélère l’accumulation de pigments de lipofuscine dans l’EPR. La supplémentation vitaminique à long terme augmente la formation de dimères de vitamine A qui favorisent la synthèse et le dépôt de lipofuscine. Par conséquent, les patients Stargardt doivent éviter la supplémentation en vitamine A. 

La maladie de Stargardt est une cible privilégiée pour la thérapie de remplacement de gène. Comme dans l’amaurose congénitale de Leber (LCA), à partir de laquelle les résultats les plus étonnants de la thérapie génique oculaire humaine ont été obtenus, le remplacement du gène mutant ABCA4 par son homologue sain peut produire des résultats positifs, comme ceux observés dans les essais du gène RPE65.

Les tests sur les animaux utilisant la thérapie génique pour la maladie de Stargardt restent limités. 

Le gène ABCA4 relativement grand (6,8 kb) présente un défi unique au niveau encapsulement avec les vecteurs viraux disponibles. Les vecteurs lentiviraux sont les plus adaptés au transfert du gène ABCA4. 

Étant donné que Stargardt est une dégénérescence rétinienne, l’identification de photorécepteurs viables joue un rôle central dans la sélection des patients susceptibles de bénéficier d’une thérapie génique. Ainsi, l’imagerie rétinienne est essentielle pour évaluer la viabilité des photorécepteurs, lors de la sélection des patients pour la thérapie génique. La technologie OCT haute définition et l’optique adaptative améliorent la résolution latérale des images rétiniennes jusqu’à 3-4 μm, permettant la visualisation de photorécepteurs individuels.

Des années de recherche sur la thérapie génique pour le LCA et les mutations RPE65 sous-jacentes ont produit des percées incomparables, qui serviront invariablement de base à d’autres recherches portant sur d’autres dystrophies rétiniennes. En décembre 2009, Oxford BiomedicaTM a annoncé que StarGenTM, une thérapie génique qui utilise la technologie LentiVector® de la société pour le traitement de la maladie de Stargardt, a reçu la désignation orpheline du Comité des médicaments orphelins de l’Agence européenne des médicaments (EMEA). En collaboration avec Sanofi-Aventis, les deux sociétés ont fait passer StarGenTM ​​en Phase I/II de développement en 2010. L’association caritative américaine Foundation Fighting Blindness soutient également le programme et a précédemment financé le développement préclinique. Avec cette initiative, Oxford BiomedicaTM est censé apporter un espoir considérable pour les 600 nouveaux cas de maladie de Stargardt diagnostiqués chaque année et pour de nombreux autres patients de Stargardt qui attendent actuellement un traitement pour leur maladie. D’autres essais pour rechercher l’efficacité des inhibiteurs du complément, des modulateurs du cycle visuel, des piégeurs du rétinal ou de la lipofuscine, des anti-oxydants, la greffe de cellules souches et la thérapie génique ABCA4 sont en cours à un stade préclinique ou en phase clinique II/III.

La baisse importante de l’acuité visuelle a bien entendu un retentissement important sur la vie des enfants atteints de Stargardt. Cependant la scolarité peut, dans un certain nombre de cas, se faire en milieu scolaire ordinaire avec un agrandissement des documents et livres scolaires, l’emploi d’un ordinateur portable permettront à l’enfant de poursuivre sa scolarité. L’orientation professionnelle devra être adaptée aux capacités visuelles.

Malgré l’absence de traitements curatifs, diverses aides « basse vision » peuvent être utiles aux personnes atteintes. En effet, ces personnes gardent un résidu de vision qui peut souvent être amélioré par des appareils spéciaux. Il s’agit d’aides optiques comme des lunettes grossissantes, des loupes, des télescopes ou d’aides non-optiques qui consistent en un ensemble d’articles susceptibles de faciliter les activités de la vie quotidienne : livres et revues à gros caractères, cartes à jouer à gros numéros, cadrans de téléphone et calculatrices à gros caractères, montres parlantes… Un éclairage accru est essentiel.