L’amaurose congénitale de Leber (ACL) est une dégénérescence rétinienne héréditaire rare. Elle apparaît à la naissance ou dans les premiers mois de la vie avec une perte de vision, qui varie d’une personne à l’autre et peut être assez sévère (avec peu ou pas de perception de la lumière). Dans certains cas, la cécité peut survenir dès la petite enfance.

Il existe de nombreux types différents d’ACL,  différences qui peuvent se situer au niveau génétique, au niveau des schémas de perte de vision ou encore par la présence d’autres anomalies oculaires.
On estime que l’ACL affecte environ 1 personne sur 50 000 dans la population.

Du fait de l’existence de différents types d’amaurose congénitale de Leber (ACL), l’affection peut entraîner des signes différents selon les individus. Cependant, certains symptômes de base sont souvent associés à l’ACL. Ceux-ci comprennent le nystagmus (mouvements oculaires rythmiques saccadés involontaires), la photophobie (sensibilité à la lumière) et la réponse pupillaire lente à la lumière. D’autres symptômes comprennent le strabisme (yeux mal alignés), la cataracte (opacification du cristallin) et le kératocône (cornée fine en forme de cône).

Il est courant de voir les enfants atteints se frotter les yeux et appuyer dessus avec leur doigt. C’est ce qu’on appelle le signe oculo-digital de Franceshetti. Cela peut endommager la lentille et entraîner une perte de tissu adipeux autour des yeux, ce qui donne aux yeux un aspect enfoncé.

L’étendue de la dégénérescence rétinienne dépend du type de ACL dont l’enfant est atteint. Pour certains types d’ACL, le degré de vision d’un enfant peut rester stable dans le temps ou se détériorer progressivement.

Qu’est-ce qui cause l’amaurose congénitale de Leber ?

Les formes d’amaurose congénitale de Leber (ACL) sont causées par une mutation dans un certain nombre de gènes importants pour la fonction rétinienne : GUCY2D, CEP290, RPE65, RPGRIP1, RDH12, SPATA7, AIPL1, RD3, CRB1, CRX, IMPDH1, IQCB1, KCNJ13, LCA5, NMNAT1 et TULP1. Compte tenu de la gravité de la maladie, il s’agit de l’un des troubles rétiniens héréditaires les plus étudiés.

L’ACL est généralement héritée de manière autosomique récessive : dans ce cas, l’individu développe la maladie lorsqu’il reçoit une mutation dans le même gène hérité de sa mère et de son père.

Cependant, il existe de rares cas où le mode de transmission peut être autosomique dominant. Dans ce cas, une personne développera la maladie lorsqu’elle recevra une copie d’un gène muté d’un parent affecté.

Comment diagnostique-t-on l’ACL ?

L’amaurose congénitale de Leber (ACL) est diagnostiquée grâce à plusieurs examens.

L’ophtalmologiste posera des questions sur les antécédents médicaux d’une personne, y compris les antécédents familiaux en terme d’affections oculaires. Les personnes subiront un examen clinique de la vue au cours duquel on leur demandera peut-être de lire des lettres sur un tableau (tableau de Snellen). Ils peuvent également vérifier la pression intraoculaire et examiner l’acuité visuelle et le champ visuel.

Un individu peut également effectuer un certain nombre d’examens d’imagerie notamment photographie couleur ou du fond d’œil à grand champ. L’autofluorescence du fond d’œil peut être utilisée pour identifier les dommages sur l’épithélium pigmentaire rétinien. La tomographie par cohérence optique (OCT) peut également être utilisée pour évaluer les différentes couches à l’arrière de l’œil.

Un individu peut également avoir un électrorétinogramme (connu sous le nom d’ERG), qui est utilisé pour évaluer le fonctionnement des différents types de cellules photoréceptrices (bâtonnets et cônes).

Enfin un test génétique est également un élément important du test, pour s’assurer que le diagnostic est correct . 

Les progrès récents de la recherche ont permis une percée dans le traitement des dégénérescences rétiniennes héréditaires, avec la toute première thérapie génique (Luxturna™) désormais approuvée pour une utilisation dans certains cas d’amaurose congénitale de Leber (LCA), où une mutation dans les deux copies du gène RPE65 existe. Bien que ce traitement ne soit pas disponible pour tous les types d’ACL, cette étape démontre le potentiel de la thérapie génique et la possibilité que d’autres traitements prometteurs arrivent dans un avenir proche.

La thérapie génique Luxturna™ est disponible pour traiter ceux qui ont été diagnostiqués avec un type d’ACL où ils ont des mutations dans les deux copies du gène RPE65 (et ont des cellules photoréceptrices fonctionnelles comme observé à l’examen clinique et à l’ERG). Cette thérapie génique fonctionne en délivrant une copie normale et fonctionnelle du gène RPE65 directement dans les cellules de la rétine à l’arrière de l’œil pour restaurer la vision. Il s’agit d’un traitement ponctuel délivré par un chirurgien spécialement formé qui administre le traitement par injection sous-rétinienne.

Optimiser la vision restante d’un individu reste une étape cruciale à franchir, et il existe de nombreuses aides pour la basse vision, y compris des lentilles télescopiques et grossissantes, qui peuvent offrir des avantages. Ces aides optiques permettent d’améliorer la qualité de vie du patient.

Où en est la recherche ?

Les progrès de la recherche ont permis de mieux comprendre la pathologie, avec beaucoup de progrès réalisés pour développer des thérapies innovantes. Jusqu’à présent, ces avancées ont été marquées par le développement d’une thérapie génique (Luxturna™) qui est désormais autorisée pour le traitement sur certains centres de soins ophtalmologiques à travers le monde.

Les scientifiques ont étudié les gènes associés à l’amaurose congénitale de Leber (ACL) et recueillent autant d’informations (provenant de tests cliniques et  génétiques) que possible dans le but de bien comprendre cette maladie.

Après de récents succès, la thérapie génique reste très prometteuse pour l’ACL, et en particulier celle portant sur le gène RPE65. Il convient de noter que de nombreuses recherches sont toujours en cours pour examiner les effets de Luxturna™ chez ceux qui ont déjà reçu ce traitement. Il est important d’étudier les performances de cette thérapie génique dans le temps. D’autres essais cliniques de phase précoce portant sur les thérapies géniques pour le gène RPE65 ont révélé des résultats positifs jusqu’à présent, certains travaux étant toujours en cours. Un suivi plus poussé dans les années à venir permettra de mieux comprendre l’efficacité de ces interventions.

Un autre domaine d’intérêt est le traitement de l’ACL à l’aide d’oligonucléotides antisens. Ce sont des molécules qui peuvent altérer l’ARN, la copie exacte de votre ADN, qui fournit la matrice pour la production de protéines. Les protéines peuvent jouer un rôle essentiel, notamment dans la structure et la fonction de l’œil. Lorsqu’une personne a une mutation génétique dans son ADN, celle-ci sera également présente dans son ARN (car il s’agit d’une copie exacte) – conduisant à la génération d’une protéine incorrecte ou endommagée. Les oligonucléotides antisens peuvent sauter la mutation dans l’ARN et soit réduire, restaurer ou modifier la génération de la protéine. Des essais cliniques étudient actuellement le potentiel de ce type d’intervention pour certaines formes d’ACL.

Un autre domaine à l’étude comprend le traitement des cellules souches, qui vise à réparer les zones endommagées de la rétine. Les cellules souches sont comme des cellules précurseurs qui ont le potentiel de s’auto-renouveler et de générer de nombreux types de cellules différents. La transplantation d’épithélium pigmentaire rétinien humain est étudiée dans le cadre d’un essai clinique pour l’ACL, cette étude étant actuellement en cours.